秦莹莹教授：卵巢衰老的分子新机制及临床管理进展

“永葆青春”是人类亘古不变的追求，对女性而言，“青春永驻”的决定因素是卵巢寿命。一直以来，揭示卵巢功能的调控机制并建立卵巢衰老的防治策略是生殖医学攻关的热点、难点。我们欣喜的发现，2023年我国学者在卵巢衰老分子机制及临床诊疗研究方面取得了令人瞩目的成就，这些发现为女性生育力维持和健康促进提供了重要支撑。一、卵巢衰老的分子机制获新突破卵巢衰老的主要表现是卵巢储备下降，卵泡数量减少伴随卵子质量下降。临床常见的病理性卵巢衰老疾病是早发性卵巢功能不全（POI）。2023年2月，山东大学和复旦大学团队利用大规模POI队列的全外显子组数据，绘制了POI致病变异全景图，将基因突变的病因贡献度由原来的15%提高至23.5%，同时发现了20个新的卵巢衰老相关基因，涉及性腺发生、减数分裂、卵泡发育及排卵等重要生物学过程，揭示了卵巢衰老遗传密码，为临床高风险人群的筛查和干预提供了靶点。随后，该团队发现POI患者携带TAp63高频杂合突变，导致卵母细胞TAp63α蛋白过度激活，凋亡通路上调，进而诱导卵泡过度耗竭，不仅阐明了功能获得性基因突变导致POI的新机制，亦为女性的生育力保护，尤其是肿瘤患者放化疗前的卵巢功能保护提供了新思路。此外，国内学者还陆续报道了FANCJ，MEIOSIN等基因参与POI的发生发展过程，进一步拓展了POI的致病基因谱，为病理性卵巢衰老的预警和诊断关口前移提供了理论依据。卵巢衰老通常伴有卵母细胞质量的显著下降，临床多表现为早期妊娠丢失和各种出生缺陷等不良结局。因此，探索卵母细胞质量下降的分子机制，对于提高这类“生育困难户”的卵子利用率具有重要意义。本年度，南京大学医学院附属鼓楼医院团队发现颗粒细胞甲羟戊酸（MVA）通路是调控卵母细胞减数分裂、保障其整倍性的关键通路，并利用动物模型发现补充MVA代谢中间产物，可有效改善卵母细胞质量。同时，国外团队发现高龄卵母细胞中存在黏连蛋白保护因子SGO2定位异常以及纺锤体肌动蛋白F-actin功能异常，上述变化可能是导致卵母细胞非整倍体发生的主要原因之一。这些研究发现不仅揭示了卵巢衰老过程中卵母细胞质量下降的分子机制，更为临床靶向提高卵母细胞质量和改善妊娠结局提供了思路。二、卵巢衰老的规律认知及早期预测获新进展由于卵巢衰老不可逆转，认识卵巢功能衰退的内在规律，发现高灵敏度的预测因子，建立风险预测模型，是评价女性卵巢寿命和实施生育指导的重要基础。近期，中国科学院动物研究所团队系统性描绘了中国女性衰老的多维特征，定义了涉及不同生物学过程（如慢性炎症、脂质代谢、激素调节和组织适应性等）的衰老模式，发现30岁和50岁的女性出现明显的衰老加速特征，该复合衰老时钟为揭示卵巢衰老的动态变化规律提供了科学依据。同时，北京大学第三医院团队基于临床AMH、FSH、AFC、以及年龄等大数据绘制了卵巢衰老曲线，并开发了兼顾标准化和个体化的卵巢储备在线评估和预测工具OvaRePred，为广大育龄期女性的生育指导及围绝经期健康管理提供助力。三、延缓卵巢衰老的干预策略获新思路近年来，随着多组学研究策略的不断成熟普及，除遗传缺陷外，代谢、免疫及卵巢微环境等因素在卵巢功能维持中的作用和机制得到进一步阐明，我国学者在该领域也走在世界前列。南京农业大学研究团队发现随着年龄增长，卵巢中的多胺代谢物亚精胺水平逐渐下降，在动物模型中补充亚精胺可以增强线粒体自噬，提高老龄卵母细胞质量，改善妊娠结局。中山大学附属第六医院团队通过比较不同育龄期女性的卵巢微环境及巨噬细胞亚群，发现焦亡通路激活的巨噬细胞可促进卵巢微环境重塑，加速卵巢衰老，而抑制焦亡可延缓卵巢储备下降，延长育龄期。郑州大学第一附属医院在衰老卵巢中，发现炎症诱导的NADase CD38上调可导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平显著下降，而CD38小分子抑制剂可改善卵母细胞质量，提高生育力。以上研究基于代谢和免疫新视角，为延缓卵巢衰老的干预研究提供了新思路。四、《POI临床诊疗专家共识》再版更新为了推进POI的临床规范化诊疗，2017年中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组制定了《早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识》。2023年，结合国内外最新循证医学证据，绝经学组对该共识进行了更新再版。新版共识进一步完善了POI的遗传学病因，补充了感染、环境及不良生活方式等对卵巢功能的影响；肯定了遗传及免疫学检测等辅助检查在POI病因诊断中的重要意义；同时，对闭经相关疾病进行梳理和归类，进一步规范了POI的诊断和鉴别诊断。新版共识还增加了POI患者的心血管、代谢及神经系统等相关健康管理内容，并强调了规范化的激素补充治疗、心理和生活方式指导对降低并发症发生风险的重要性，为推动POI女性的全生命周期健康管理提供了科学指导。五、未来与展望未来，随着卵巢单细胞空间转录组、翻译组及蛋白组等多组学数据的不断积累，我们有望从颗粒细胞/膜细胞应激反应、免疫调控、卵巢基质重构等方面进一步揭秘卵巢衰老的分子机制；同时针对临床高育龄及卵巢低储备女性的生育需求，需继续探寻有效的干预策略，尝试生育力挽救的有效方法，并加强对卵巢功能衰退女性的早期筛查和预警，为维护女性生育健康、提高我国出生人口数量和质量贡献力量。