妇科恶性肿瘤严重危害女性健康，妇科肿瘤主要包括外阴、阴道、子宫、卵巢和输卵管等部位的肿瘤。按发病率从高到低排序，我国最常见的妇科恶性肿瘤依次为宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌。近年来，妇科肿瘤领域中在疾病筛查、手术以及药物治疗等多个方面取得的显著进展。妇产科网特别邀请了上海交通大学医学院附属仁济医院的狄文教授，带大家回顾一下2023年妇科肿瘤领域的主要进展，并对2024年妇科肿瘤领域的发展前景进行了展望。
一、创新技术，引领治疗革命
抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADC）在妇科肿瘤治疗领域展现出广阔的应用前景。ADC是一种将抗体与细胞毒性药物偶联而成的生物制剂，靶向特异性抗原，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，实现高效杀伤肿瘤细胞。ADC在血液肿瘤的临床应用已有20余年的历史，随着恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine, T-DM1）被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于早期和转移性乳腺癌，ADC也正式进入实体瘤的治疗。2008年，靶向叶酸受体α（folate receptor α, FRα）的farletuzumab和vantafolide首次实验性应用于卵巢癌；2021年9月，靶向组织因子的tisotumab vedotin被FDA批准应用于化疗期间或化疗后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌；2023年1月，《临床肿瘤学杂志》发表了ADC用于铂耐药卵巢癌（platinum-resistant ovarian cancer, PROC）患者的SORAYA研究结果。SORAYA研究纳入了8个国家的39个站点的106例成年PROC患者，入组患者均为FRα阳性、曾接受过1-3线系统性治疗方案。实验组接受6mg/kg，每3周静脉注射一次索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine-gynx）单药治疗，客观缓解率（objective response rate, ORR）为32.4%，其中5名完全缓解者，中位持续反应时间（duration of response, DOR）为6.9个月。既往报道的多种治疗方案在PROC患者的ORR为4%-13%，DOR为3.7-13.1个月。因此，索米妥昔单抗被FDA批准用于曾接受过1-3线系统性治疗方案，FRα阳性的成人PROC患者；基于该研究，今年最新NCCN指南也将索米妥昔单抗推荐作为FRα阳性的PROC首选治疗方案。随着更多大型临床研究的开展，ADC在妇科肿瘤中的应用或将进一步拓宽，以ADC为矛，破妇科肿瘤治疗之盾，引领妇科肿瘤精准靶向治疗新方向。在实际临床应用中，需密切关注ADC药物的不良反应的预防和管理。
二、细化分期，助力精准诊治
以往临床常用的子宫内膜癌分期主要是2009年版的FIGO分期。2013年TCGA提出了分子分型。随着对分子分型认识的不断深入，2021年欧洲妇科肿瘤学会/欧洲放射肿瘤学会/欧洲病理学会（ESGO/ESTRO/ESP）将分子分型纳入子宫内膜癌的管理。2009年版的FIGO分期虽应用广泛，但也有一定的局限性，包括对组织学分型、淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）、淋巴转移灶大小评估的重视不足等。2023 FIGO子宫内膜癌新分期纳入了组织学分型、LVSI，并依据淋巴微转移和宏转移对分期进一步细化。新分期建议对所有子宫内膜癌患者进行分子分型，将传统病理分期与分子分型结合。同时，一直以来，子宫内膜癌和卵巢癌双原发及子宫内膜癌转移至卵巢一直是临床鉴别与诊治的难点。既往研究显示，双原发癌通常预后较好。2023 FIGO新分期中将“同时存在于子宫和卵巢的低级别子宫内膜样癌”归入IA3期，但增加了限制性条件包括：肌层浸润不超过50%，无广泛或实质性的LVSI，卵巢肿瘤为单侧且局限于卵巢，无包膜浸润或破裂，除外其他转移。不满足上述条件的仍归为IIIA1期。初步看来，2023 FIGO新分期更精准化，降低分期的做法也有助于降低患者及医务工作者对疾病的担忧程度，减少过度医疗。当然，新分期的实行对于未来临床决策也是一个挑战。对有意愿保留生育功能的早期子宫内膜癌患者，既往我们指南强调要除外卵巢转移，新分期下IA3期患者是否适合保留生育功能，同时这部分患者如何选择合适的生育功能保留和生育力保存方案，有待进一步探索。
三、中国力量，铸就健康未来
聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制剂的出现改写了晚期卵巢癌的治疗格局，并有望进一步应用于子宫内膜癌等其他妇科肿瘤。近年来，在国际会议上，越来越多见中国团队牵头的、基于中国或亚洲人群的高质量临床研究结果。如2023年ESMO会议上，复旦大学肿瘤医院吴小华教授牵头的NORA研究公布了尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌（platinum-sensitive recurrent ovarian cancer, PSROC）的维持治疗的中期总生存期（overall survival, OS）数据。NORA研究在入组16例PSROC后，将实验组尼拉帕利由固定起始剂量300mg修订为个体化起始剂量200mg，此前已多次登上国际会议。尼拉帕利将全人群中位OS延长了12个月，降低68%疾病进展或死亡风险；在胚系BRCA（germline BRCA, gBRCA）未突变组，尼拉帕利维持治疗中位OS为43.1个月，安慰剂组为32.6个月。经过15.8个月随访，使用个体化起始剂量的NORA研究因不良反应终止治疗的比例为4%，远低于使用固定起始剂量的NOVA研究（14%）。2023年ESMO卵巢癌指南中纳入了NORA研究循证数据，继续推荐尼拉帕利用于PSROC全人群的维持治疗。同时，吴小华教授还公布了我国团队开展的FLAMES研究的初步结果。FLAMES研究旨在探索国产PARP抑制剂塞纳帕利（senaparib）在新诊断的晚期（FIGO分期III-IV期）高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者一线维持治疗中的安全性与获益。结果显示：塞纳帕利降低57%疾病进展或死亡风险；无论BRCA突变状态，均可观察到无进展生存期（progression-free survival, PFS）的获益趋势。塞纳帕利有望成为除尼拉帕利外、非BRCA突变的晚期卵巢癌人群一线维持的另一治疗选择，期待最终的研究结果。
四、人工智能，赋能早筛早诊
人工智能和机器学习在妇科肿瘤的早期筛查和精确诊断方面已经取得了令人振奋的成果，特别是在人工智能辅助影像学和病理阅片方面。传统病理分型与分子分型结合的新分期应用下，病理医生的工作量大大提高，而人工智能和机器学习的加入则可以分担部分工作量。2023年2月，Fremond等构建了im4MEC深度学习模型，使用苏木精-伊红（haematoxylin and eosin, HE）染色的全视野病理切片预测子宫内膜癌的分子分型。该研究共纳入2028例患者，也是迄今为止样本量最大的使用人工智能和机器学习技术预测分子分型的研究。im4MEC模型在四倍交叉验证上取得了宏平均曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUROC）为0.874（95% CI 0.856-0.893），在独立测试集上为0.876。其中，POLE超突变型（POLEmut）为0.849，错配修复缺陷（MMR deficient, MMRd）为0.844，无特异性分子谱型（no specific molecular profile, NSMP）为0.883，p53突变型（p53 abnormal, p53abn）为0.928。2023年2月，AJOG全球报告（AJOG global reports）报道了Erdemoglu等使用人工智能精确预测子宫内膜癌前病变和子宫内膜癌，AUROC为0.938。该模型可仅依据内膜厚度、年龄和身体质量指数，不依赖于绝经状态、症状等，对于子宫内膜癌的筛查与预测，尤其是对于偏远地区或是无法准确说明其月经及异常子宫出血情况的女性展现出突出临床应用前景。人工智能技术的进一步的研究和应用将带来更多的突破，为妇科肿瘤的早期诊断和治疗提供帮助。
五、总结与展望
肿瘤是女性过早死亡的三大原因之一。每年因肿瘤过早死亡的230万女性中，约150万可以通过一级预防或早期发现策略避免；而规范化肿瘤治疗，则可以有助于避免另外80万女性过早死亡。妇科肿瘤的发生趋于年轻化，对于个人，尤其是需抚养孩子的女性，及其家庭、社会、经济来说都是巨大的灾难与负担。据估计，仅在2020年，就有100万名孩童经历母亲因肿瘤死亡。在过去十年，妇科肿瘤的诊治取得了巨大进展，免疫治疗、PARP抑制剂、ADC、治疗性肿瘤疫苗等新兴治疗开创妇科肿瘤治疗新时代，为更多妇科肿瘤患者提供新的治疗选择。过去一年，基于临床经验及国内外最新的研究进展，我国专家合作撰写包括《妊娠合并子宫颈癌诊治中国专家共识（2023年版）》、《子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识（2023年版）》、《妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床应用指南（2023年版）》、《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识（2023年版）》等在内的多篇指南与专家共识，以统一临床实践，减少治疗的差异，提高医疗质量；推动循证医学的发展，为临床决策提供科学依据；加强多学科合作，集思广益，制定出更全面的治疗方案。期望经过国内各专家的通力合作，以临床问题指导临床研究开展，以循证医学证据及临床经验相结合提供精准化、规范化、个体化、人性化的诊疗策略。以中国智慧、中国经验、中国力量、书写中国答案。
